Hiperglicemia y Estress Oxidativo

Complicaciones de la diabetes y su asociación con el estrés oxidativo: un viaje hacia el daño Endotelial La diabetes no es solo un trastorno hidrocarbonado, pues también se conoce como un estado de estrés oxidativo, en el que se da un disbalance entre la formación excesiva y la remoción insuficiente de moléculas altamente reactivas como las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno (RNS). Incluidos el ion superóxido (O2-) y su contraparte, el óxido nítrico (NO-)Efecto de la oxidación en el endotelioel endotelio se considera en la actualidad un órgano perteneciente al sistema neuroendocrino difuso, cuyas células ejercen funciones vasodilatadoras y vasoconstrictoras, anticoagulantes y procoagulantes, antiinflamatorias y proinflamatorias angiogénicasy antiangiogénicas, inmunes y autoinmunes, y autocrinas,paracrinas y endocrinas; y sintetizan disímiles moléculas con funciones vasoactivas y hormonales, neuropéptidos,neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento,factores quimioatrayentes, moléculas de adhesión celular y y receptores de membrana.se puede definir la disfunción endotelial (DE) como la serie de alteraciones que afectan la síntesis, la liberación, la difusión o la degradación de los factores que se sintetizan por el endotelio. La etapa inicial de la disfunción endotelial involucra elreclutamiento de células inflamatorias y su migración a tra-vés del endotelioEntre las moléculas de adhesión que intervienen están las selectinas (E-selectina [E-S] y P-selectina), las moléculas deadhesión intracelular (ICAM-1) y las moléculas de adhesiónvásculo-celular (VCAM-1). La E-S es una glicoproteína que, adiferencia de ICAM-1 y VCAM-1, se expresa exclusivamenteen las células endoteliales activadas, en respuesta a citoquinas inflamatorias como la interleuquina-1 beta (IL-1),y/o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-).Niveles aumentados de formas solubles de E-S (sE-S)podrían ser marcadores específicos y precoces de endoteliovascular dañadolas interacciones ligando-receptor, inician cascadas enzimáticas cuya vía final común es la producción de radicales superóxido, especialmente oxígeno. El sistema de la NADPH oxidasa y la eNOS desacoplada ---uNOS--- son los sistemas productoresde radicales superóxido en la célula endotelial más importantes. Son el indicador Intra celular de una lesion extra celularEl incremento citoplasmático de oxígeno hace que estos reaccionen con el óxido nítrico y lo transformen en peroxinitrito, induzcan proteólisis por ubiquitinacióndel IkB y rompan el «secuestro» de la familia de factoresde transcripción incluidos en el NFkBDe esta manera, la célula endote-lial activada en su genotipo inflamatorio producirá decenasde moléculas, cuyo efecto biológico reflejará las diferentes facetas de lo que se ha denominado «fenotipo de disfunciónendotelialLa interacción de los productos finales de la glucosilaciónavanzada con sus receptores celulares promueve la produc-ción intracelular de RL y contribuye a disminuir los niveles intracelulares de antioxidantes. Asimismo, el glioxal, especie derivada de la oxidación de la glucosa, puede generar citotoxicidad mediada por incremento de la generación de EROs y disminución del GSH intracelular. Por otro lado, la glucación de las proteínas antioxidantes puede disminuirla actividad de estas mientras que la hemoglobina glucadapuede constituir una fuente donadora de radical O2--- a lapared vascular en los diabéticos.Existen varios mecanismos implicados enel incremento del estrés oxidativo en la diabetes mellitus,entre los cuales se encuentran: la autooxidación de la glucosa, la glucación de proteínas, la activación de la vía de lospolioles y la disminución de las defensas antioxidantesStorino, M et al Complicaciones de la diabetes y su asociación con el estrés oxidativo: un viaje hacia el daño endotelial. Rev Colomb Cardiol. 2014;21(6):392---398

Aplicaciones Clínicas Storino: Velarde et al., realizaron un estudio en el que deter-minaron los niveles de sE-S y ET-1 en diabéticos tipo 2y relacionaron la posible asociación de dichas moléculascon otros factores de riesgo cardiovascular como índice demasa corporal elevado, hipertensión arterial, hipercoleste-rolemia y grado de control glucémico. Determinaron queestos pacientes presentaron niveles elevados de sE-S y ET-1y moléculas marcadoras de activación endotelial. Los dia-béticos con índice de masa corporal alto presentaron unincremento significativo de sE-S y ET-1, que potenciaba ladisfunción endotelial en estos. El grado de control glucémicose asoció con niveles elevados de ET-1, lo que confirma-ría que la hiperglucemia crónica afecta la vasodilatacióndependiente del endotelio. Estos resultados sugieren que ladetección temprana de marcadores bioquímicos de disfun-ción endotelial contribuiría a la prevención de enfermedadcardiovascular en pacientes de alto riesgoLa retina es el tejido neurosensorial del ojo y es extrema-damente rica en membranas con lípidos poliinsaturados,característica que la hace especialmente sensible a la accióndeletérea de los RL derivados del oxígeno y el nitrógeno14.Un blanco frecuente del ataque de los RL en el ri˜nón sonlos lípidos de las membranas de las células renales, lo cualprovoca su peroxidación y altera la integridad y la funciónde estas membranas.El contenido de carbonilos proteicos es el marcador másutilizado para medir la modificación oxidativa de las pro-teínas y se ha sugerido que es un marcador confiable deestrés oxidativo.Asimismo, el contenido de carbonilos pro-teicos se correlaciona positivamente con las complicacionesde la diabetesEn los nervios, esta confluencia de alteraciones metabóli-cas y vasculares produce trastornos en la función neuronal yfavorece la pérdida del soporte neurotrófico y, a largo plazo,la aparición de la apoptosis de las neuronas, de las célulasde Schwann y de las células glialesLiang: ROS puede inducir resistencia a la insulina, disminución de la síntesis de insulina, así como disminución de la secreción de la misma por las celulas B del pancreas. Los biomarcadores del estres oxidativo se ha demostrado estan aumentados en pacientes con resistencia a la insulina, indicando una correlación positiva entre estas.

Pathogenesis of Chronic Hyperglycemia: From Reductive Stress to Oxidative Stress LIANG NADH Y ESTRESS REDUCTIVOLos electrones de la descomposición aeróbica de la glucosa se ​​almacenan principalmente en NADH para la reducción de oxígeno y la producción de ATP . Por lo tanto, NADH es un compuesto reductor y una cantidad excesiva de la misma puede causar estrés reductivo. La sobreproducción de NADH o la ausencia de NAD+ puede inducir a la acumulación de NADH, conllevando a un disbalance NADH/NAD+ y creando una condición conocida como pseudohipoxia (Una condición en la cual el oxígeno no puede ser consumido de manera eficiente).La acumulación de glutatión y NADPH estan estrechamente relacionadas con el metabolismo de NADH y puede tambien inducir el estress reductivo. Ya que el complejo mitocondrial I es la enzima principalemte responsable para el reciclaje de NADH, la disfunción de este complejo puede inducir la acumulación de NADH y estress reductivo lo cual podría estar relacionado con la inhibición de la liberación de insulina por parte de las células Beta.La hiperglucemia, los niveles elevados de NADH, y Presión mitocondrial de electronesLa vía de la glucolisis es la que degrada la glucosa en un 80-90% mientras que la vía de la pentosa fosfato degrada el 10 % restante. En condiciones de hiperglicemia, mas glucosa ira por la vía glucolítica la cual produce mas piruvato y Acetil Co A, conllevando a mayor producción de NADH, esta es una transportadora de electrones, cuya cantidad excesiva causara una presión de electrones en la cadena transportadora de electrones mitocondrial. Esto es particularmente cierto para las celulas pancreaticas y el hepatocito en las cuales la glucoquinasa (hexoquinasa D) es una enzima suplente, no inhibida por la glucosa 6 fosfato, por lo tanto mientras mas glucosa, mas se producira G6P la cual sera degradada por glucolisis a traves del ciclo de Krebs conllevando a producción de NADH.La presión de electrones inducida por la sobreproducción de NADH constituiria una carga pesada para el complejo mitocondrial I que es el sitio principal para el reciclaje de NADH. En esta condición, el complejo I respondera con su capacidad de oxidar mas NADH a NAD en un intento por aminorar la condición pseudohipoxemica. La naturaleza inherente del flujo del NADH en el complejo I es que mientras mas NADH sea oxidado a NAD, mas superoxido sera generado conllevando a un incremento proporcional de oxígeno reducido: superoxido.El superoxido y el estress oxidativoEl superoxido es el precursor de todas las especies de oxígeno reactivo el cual puede ser convertido en Peroxido de hidrógeno por la superoxido dismutasa, y este a su vez puede ser convertido a su forma radical hidroxi por iones metálicos. Al mismo tiempo el superoxido tambien puede reaccionar con el oxido nítrico para producir peroxinitrito. Todas estas especies reactivas puedes causar oxidación de las proteinas, lípidos, y ADN, como conseciencia la condición de estress oxidativo se ha generado a partir de altos niveles de NADH, alcanzando la transición de formas de estress reductivo a estress oxidativo. por lo cual el estress reductivo no es lo opuesto al estress oxidativo, mas bien es una condición que conlleva al estres oxidativo.Las especies de oxígeno reactivo pueden disminuir la actividad de la Gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa (GADPH), siendo ademas inhibida por altas concentraciones de NADH, lo cual conlleva a una disminución en la eficiencia del metabolismo de la glucosa a traves de la glucolisis y el ciclo de Krebs, induciendo a una acumulación del gliceraldehido 3 fosfato (G3P) llevando a que todos los productos intermedios por encima de G3P tendran que ser metabolizados por vías alternas mas alla de la glicolisis.Existen 5 vías alternas que se pueden activar en condiciones de hiperglicemia, las cuas en condiciones de euglicemia son insignificantes. Todas estas conllevan a aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno, estres oxidativo y estan asociadas a la patogenia de las complicaciones crónicas de la diabetes. Vía de los Polioles: En esta la glucosa es reducida por la aldosa reductasa para formar sorbitol, luego este es convertido en fructosa por la sorbitol deshidrogenasa. Esta vía convierte el NADPH en NADH usando una reacción de dos pasos, conllevando a un disbalance NADH/NAD y al consiguiente estres reductivo. Esta vía en condiciones de hiperglicemia metaboliza el 30% de la glucosa corporal, contribuyendo de forma significativa al estress oxidativo, jugando un papel importante en la patogenia de las complicaciones crónicas de la DM. Dado que el NADPH es consumido, al disminuir este disminuye tambien la forma reducida del glutation, y al disminuir esta, se puede comprometer tambien la capacidad antioxidante intracelular resultando el elevada concentración de Especies reactivas de oxígeno que pueden atacar las macromoleculas y producir daño oxidativo. Ademas la Oxido nítrico sintasa utiliza como cofactor el NADPH el cual al disminuir conlleva a una disminución en la producción de oxido nítrico. Vía de Hexosamina: Parte de la fructosa 6 fosfato de la glucolisis, la cual se deriva siendo degradada por la enzima glutamil fructosa 6 fosfato amidotransferasa transformandola en glucosamina 6 fosfato y finalmente en UDP-N acetil glucosamina- E flujo incrementado de glucosa por esta vía esta asociado a la generacion de ROS. Vía de la activación de la Protein Kinasa: La fructosa 1 6 Bifosfato se metaboliza a dihidroxiacetona fosfato mas gliceraldehido 3 fosfato bajo la accion de la triosa fosfato isomerasa. La acumulación de gliceraldehido 3 fosfato puede conllevar a aumento en la síntesis de diacilglicerol el cual activa la protein kinasa C la cual produce un aumento de TGF-훽B1, endothelin-1, NF-kB, and vascular endothelial growth factor. E induce la producción de ROS a traves de la NADPH Oxidasa a traves de la fosforilación de la subinidad P47 traslocandola a la membrana desde el citosol. Ademas la activacion de CPK puede inducir resistencia a la insulina al inhibir la oxido nítrico sintasa dependiente de ATK. Productos Avanzados de la Glicación: Vía principal despues de la vía de los polioles. Los altos niveles de glucosa inducen la formación de metilglioxal el cual puede modificar proteinas a traves de la glicación de los grupos amino. Uno de los productos principales es la Hemoglobina Glicosilada. Se conoce que la glicación libera ROS y produce upregulation de la expresión de los receptores de membrana para los productos avanzados de glicación con llevando a activación de las vías de señalización de NF kB e inflamación crónica. Vía de autoxidación del gliceraldehido: Se deriva del gliceraldehido 3 fosfato en la vía de la glucolisis, y este en cuertas circunstancias puede someterse a autoixidación, un proceso que genera peroxido de hidrógeno y alfaketoaldehidos. Liang-Jun Yan Pathogenesis of Chronic Hyperglycemia: From Reductive Stress to Oxidative Stress Journal of Diabetes Research Volume 2014, Article ID 137919, 11 pages

Clinical update Diabetes and vascular disease: pathophysiology,clinical consequences, and medical therapy: part I Francesco Paneni1,2, Joshua A. Beckman3, Mark A. Creager3,and Francesco Cosentino1,4 European Heart Journal (2013) 34, 2436–2446doi:10.1093/eurheartj/eht149Los efectos deletereos de la glucosa ocurren aun en niveles de glicemia por debajo los requeridos para hacer el diagnóstico de diabetes. Esto es explicado por el concepto de continum glicemico a traves el especto de pre diabetes, diabetes y riesgo cardiovascular. La disglicemia temprana causada por obesidad relacionada a resistencia a la insulina o deficit en la secreción de insulina es responsable de las alteraciones estructurales y funcionales de las paredes vasculares, que culminan en complicaciones vasculares de la diabetes.El desencadenante inicial por el cual niveles elevados de glucosa producen alteracion de la funcion vascular es a traves del disbalance entre la biodisponibilidad de ON y la acumulación de especies reactivas de oxígeno.De hecho la generacion de anion superoxido inducida por la hiperglicemia inactiva el ON para formar peroxinitrito, un potente oxidante que penetra facilmente a traves de las membranas de los fosfolípidos e induce nitración de los sustratos. La nitrocilación de las proteinas embota la actividad de las enzimas antioxidantes y la ON sintasa endotelial La sobreproducción de ROS por las mitocondrias se considera como un enlace causal entre la hiperglicemia y la mayor cantidad de vias bioquímicas involucradas en el desarrollo de complicaciones vasculares de la diabetes. De hecho el ROS inducido por la hiperglicemia desencadena varios mecanismos celulares incluyendo la via de los polioles y el flujo de hexosamina, productos finales de la glicación avanzada, la CPK, y la inflamación vascular mediada por NF-kB.Una vez activada la vía de la Protein Kinasa C, esta es responsable de diferentes cambios estructurales y funcionales en la vasculatura inluyendo alteraciones en la permeabilidad celular, inflamación, angiogenesis, crecimiento celular, expansión de la matriz extracelular y apoptosis.Mas recientemente se ha reportado que la activación de la CPK isoforma b2 inducida por la glucosa fosforila la p66Shc en su serina 36, conllevando a traslocación a la mitocondria, oxicación del citocromo C y acumulación de ROS dentro de esta organela.PKC afecta la biodisponibilidad de ON no solo por acumulación intracelular de ROS, sino tambien por disminuir la actividad de la ON sintasa endotelial. Tambien conlleva a la producción aumentada de Endotelina 1 favoreciendo la vasoconstricción y agregación plaquetaria. El rol de la ET2 en la fisiopatología de la complicaciones diabeticas han sido confirmadas por la observación de que la actividad de la ET1 endogena sobre los receptores de ET(A) aumentan la resistencia de los vasos de los pacientes diabéticos. En estas paredes vasculares tambien el ROS producido a partir de la Via de PCK participa en el proceso ateroesclerótico al desencadenar inflamación vascular. Y de hecho conlleva a up regulation y translocación nuclear de la subunidad p65 del NF-kB, por lo tanto se transcriben genes proinflamatorios que codifican para la proteina quimioatrayente de monocitos MCP-1, selectinas, moleculas de adhesión vascular (VCAM-1) y molesculas de adhesión intracelular (ICAM-1). Estos eventos facilitan la adhesión de monocitos al endotelio vascular, el rolling y la diapédesis en el subendotelio con la subsecuente formación de células espumosas. La secreción de IL 1 y TNF a a partir de los macrófagos activosmantiene la up regulatión de las moléculas de adhesión al aumentar la señalización del NF-kB en el endotelio, tambien promueven el crecimiento y proliferación de las células de músculo liso. La disfunción endotelial en la diabetes no soo resulta de la disponibilidad disminuida del ON, sino tambien del incremento en la síntesis de vasoconstrictores y protanoides. La PKC media una up regulation de la COX2 y esta asociada a incremento del tomboxano A2 y a reducción de la liberación de prostaciclinas PGI2. Estos hallazgos sugieren que la PKC afecta la homeostasis vascular en el contexto de hiperglicemia.

Vascular hyperglycemic memory Continuación de articulo: Diabetes and vascular disease Ensayos clínicos prospectivos han mostrado que la normalización de la glicemia ha fallado en reducir el riesgo cardiovascular en la población diabética. En estos ensayos, una terapia intensiva para disminuir niveles de glicemia fue iniciada luego de una media de duración de la diabetes de 8-11años. En constraste en pacientes que se inicio tratamiento temprano demostro beneficio en este aspecto. La persistencia de estress por hiperglicemi a pesar de haber normalizado niveles de glicemia se conoce como memoria hiperglicémica. La hiperglicemia transitoria activa el NF-kB y sus efectos persisten a pesar de haberse normalizado sus niveles, esto es explicado por cmbios epigenéticos que ocurren a nivel de ADN y sus histonas unidas a genes proinflamatorios y prooxidantes. Especificamente la metilación y acetilación son marcadores críticos que modulan el ambiente hiperglicémico. La metilación del promotor de p65/NF-kB por metiltransferasa dependientes de ROS es uno de los mecanismos por el cual la inflamación vascular no se revierte al restablecer los valores a normoglicemia.