Antidiabéticos

1. HIPERGLICEMIA CRÔNICA
   1. INCAPACIDADE DE TRANSPORTAR GLICOSE PARA AS CÉLULAS ADIPOSAS E MUSCULARES
      1. CÉLULAS ENTRAM EM INANIÇÃO
         1. AUMENTO DA DECOMPOSIÇÃO DE LIPÍDIOS E PROTEÍNAS.
      2. Insulina
         1. Liberação
            1. Entrada de glicose via transportador GLUT-2
               1. Glicólise, ciclo de krebs, fosforilação oxidativa
                  1. Aumento dos níveis de ATP
                     1. Bloqueio dos transportadores iônicos de Na+
                        1. Despolarização iônica
                           1. Abertura dos canais de cálcio
                              1. Cálcio entra na célula
                                 1. Cálcio promove degranulação das células β
                                    1. Vesículas de insulina liberam a insulina.
         2. Receptor
            1. Receptores de tirosina-quinase
               1. Fosforilam resíduos de tirosina nos substratos, ativando-os
                  1. Ativação do transportador de glicose GLUT4
                     1. Translocação dos GLUT 4 para a superfície celular
                        1. GLUT 4 captam glicose
         3. Contribuição
            1. Tecido muscular esquelético insulinodependente
               1. Aumento da entrada de glicose, da síntese de glicogênio e da síntese de proteínas.
            2. Tecido adiposo insulinodependente
               1. Aumento da entrada de glicose e da lipogênese e redução da lipólise.
            3. Fígado
               1. Redução da glicemia
                  1. Aumento da síntese de glicogênio hepático e da glicogênese. Diminuição da glicogênese.

1. Pré-diabetes
   1. Glicemia jejum: 100 – 126 mg/dL; Glicemia pós-prandial: 140 – 200 mg/dL
      1. Pode ser indicador de diabetes num futuro próximo.
2. Tipo I ou insulino dependente
   1. Superprodução de glucagon pelas células α-pancreáticas
      1. Quebra de proteínas (redução da massa muscular) e gorduras ( para lib. ácido graxo como fonte de energia) -> DIMINUIÇÃO DO PESO
         1. Acúmulo de ácido graxo na corrente sanguínea
            1. Parte dos ác. gr. chega ao fígado
               1. Acúmulo de VLDL;
               2. Acúmulo de triacilgliceróis;
               3. Acúmulo de corpos cetônicos;
                  1. Cetoacidose.
   2. Destruição imunológica das células β-pancreáticas
      1. Deficiência na produção de insulina
         1. Quebra de glicogênio e impedimento da entrada de glicose na célula
            1. Acúmulo de glicose na corrente sanguínea.
   3. Acomete pacientes jovens, subnutridos e/ou geneticamente suscetíveis.
3. Tipo II
   1. Acomete pacientes mais velhos, obesos e/ou com má alimentação.
   2. Hiperglicemia em jejum com disponibilidade de insulina
      1. Distúrbio na secreção da insulina;
      2. Resistência à insulina nos tecidos alvos;
      3. Dessensibilização dos receptores de insulina;
4. Diabetes gestacional

1. 1ª geração (eliminação hepática e renal, longa duração de ação mas menos potente)
   1. Clorpropamida
      1. Metabolitos ativos.
      2. Meia-vida de 32h e duração de ação de 60h.
      3. Contra-indicações: doença renal crônica e idosos.
      4. Efeito antabuse.
      5. Hiponatremia e elevação de níveis pressóricos .
      6. 20-30% excreção renal forma ativa.
   2. Tolbutamida
   3. Tolazamida
   4. Cetohexamida
2. 2ª geração (maior potência e curto tempo de ação - eliminação hepática)
   1. Glibenclamida
      1. Pico serico de 4-5h; Metabolismo hepático, excreção urinaria e biliar; Duração de ação de 24h;
   2. Glipizida
      1. Pico serico de 1-3,5h; Interferência da alimentação sobre sua absorção; 10% forma ativa excretada pela urina; Erupção cutânea;
   3. Glimepirida???
      1. 3 geração?
   4. Gliprazida
   5. Gliburida
   6. Gliclazida
      1. Uma ou duas administrações diárias; metabolitos inativos excretados pelo rim;
3. Interações medicamentosas!
   1. Fenobarbital aumenta a biotransformação das sulfonilureias
   2. β-bloqueadores diminuem lib. de insulina
   3. Biotransformação é diminuída por Cetoconazol e Miconazol
   4. Aumento da biotransformação da Digoxina
   5. AINES, Cimetidina, Sulfonamidas, Clofibrato, IMAO podem aumentam a hipoglicemia
4. Mecanismo de ação
   1. Estimulam as céls. β a prod. mais insulina, inibem canais K-ATPase.
      1. ESTRUTURA QUÍMICA: fármacos de maior potência são aqueles que possuem maiores grupamentos radicais (prod. maior bloqueio estérico).

Annotations:

• Outros: Fenformina, Buformina

1. Metformina
   1. Mecanismo de ação:
      1. Atua através da ativação da AMPK (que normalmente só é ativada em níveis baixos de ATP) para diminuir neoglicogênese, síntese de ácidos graxos e de colesterol
         1. Aumenta a afinidade da insulina por seus receptores, a captação de glicose nos tecidos periféricos e a translocação de GLUT4
            1. Diminui: oxidação de ácidos graxos, gliconeogênese, síntese lipídica e glicemia. Aumenta a captação de glicose e a síntese de glicogênio
               1. Ou seja: diminui gliconeogênese hepática, aumenta a utilização da glicose pelo metabolismo anaeróbico e assim diminui absorção intestinal da glicose.
   2. Farmacocinética:
      1. Bd: 50 - 60 %, maior absorção no intestino e meia-vida de absorção de 0,9 - 2,6 h
         1. Distribuição: baixo percentual se ligam às proteínas plasmáticas
            1. Meia-vida plasmática: 1,5 - 4,9 h
               1. Eliminação: 90%, através da urina, por filtração e secreção tubular
                  1. Distribuição Tecidual: todos tecidos.
   3. Efeitos colaterais:
      1. Anorexia, náusea, vômito, desconforto abdominal e diarreia; Acidose lática; Reduz absorção intestinal de Vitamina B12;
         1. Contra-indicações:
            1. Insuficiência renal, cardíaca ou respiratória; Condições de hipóxia; Infecções severas; Uso abusivo de álcool; Uso de contrastes radiológicos; Gravidez;

1. Voglibose
2. Miglitol
3. Acarbose
4. Mecanismo de ação:
   1. Inibem competitivamente as enzimas da borda em escova do intestino delgado (exceto Acarbose)
      1. Diminuição da quebra de oligossacarídeos.
   2. Inibe competitivamente as enzimas α-glicosidase do intestino delgado
      1. Retarda a absorção de carboidratos.
   3. Efeitos adversos a nível gastrointestinal
      1. Não há evidências de interações medicamentosas

1. Mecanismo de ação:
   1. CAPTAÇÃO DE GLICOSE: síntese e translocação de carreadores GLUT4, atividade da hexoquinase IV no figado, e II no músculo esquelético e tecido adiposo.
      1. SÍNTESE DE GLICOGÊNIO: aumento de atividade da glicogênio sintetase e diminuição de atividade da fosforilase.
         1. INIBIÇÃO DA GLICONEOGÊNESE: diminuição da transcrição da carboxiquinase fosfoenolpiruvato.
2. Duração de ação:

   Annotations:

   • No Brasil ainda se usa insulina bovina e suína (mais baratas, porém causam hipoglicemia com mais frequência); As insulinas de curta duração são mais caras devido  a maior administração diária (cerca de 3x ao dia); A escolha varia de acordo com o estilo de vida e perfil do paciente; As insulinas de DNA recombinante são mais seguras;
   1. Ultra-rápida
      1. Aspart; Lispro (DNA recombinante -sintética- troca a Lisina pela Prolina) é do tipo Bollus (antes da refeição).
   2. Rápida
      1. Insulina simples ou regular (insulina humana prod. por bactérias).
   3. Intermediária
      1. Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) ; Insulina lenta.
   4. Prolongada
      1. Insulina-Protamina-Zinco; Glargina (DNA recombinante -sintética- troca radical no cromossomo 21) é do tipo Basal (pós refeição);

1. Rosiglitazona
   1. Meia-vida de 3-4h; permanece estável 24h; dose única diária; excreção renal e biliar; ganho de peso, edema; anemia;
2. Pioglitazona
   1. Dose única diária, excreção renal;

1. Nateglinida
   1. Início de ação de 4 min; duração de ação de 2h;
2. Repaglinida
   1. Início de ação de 10min; ação dependente da presença de glicose sérica; redução de níveis plasmáticos em 3-5h;
3. Mecanismo de ação:
   1. Agem ligando-se ao PPARγ, que participam da transcrição dos genes de resposta a insulina e na regulação do metabolismo lipídico dos adipócitos.
      1. Reduz a gliconeogênese;
      2. Reduz a oferta de glicose;
      3. Reduz a produção hepática de triglicerídeos;