De mayor significación es la producción de
dos toxinas por C. tetani, una hemolisina lábil
al oxígeno (tetanolisina) y una neurotoxina
termolábil codificada por un plásmido
(tetanoespasmina).
La tetanoespasmina se produce durante la fase estacionaria de crecimiento, se libera cuando la célula se lisa
y es responsable de las manifestaciones clínicas del tétanos. La tetanoespasmina (una toxina A-B) se
sintetiza como un único péptido de 150.000 Da y se escinde en una subunidad ligera (cadena A) y en una
subunidad pesada (cadena B) por una proteasa endógena cuando la célula libera la neurotoxina. Las dos
cadenas permanecen unidas por un enlace disulfuro y por fuerzas no covalentes. El dominio de unión a
carbohidratos de la cadena pesada (100.000 Da), la porción carboxiloterminal, se une a receptores
específicos para el ácido siálico y otras glucoproteínas adyacentes en la
superficie de las neuronas motoras.
Las moléculas intactas de toxina se internalizan en vesículas endosomales y se transportan desde el axón
neuronal hacia el soma de la neurona m otora localizado en la médula espinal. En este compartimento, el
endosoma se acidifica y provoca un cambio conformacional en el dominio N -terminal de la cadena
pesada, lo que hace posible su inserción en la membrana endosomal y el paso de la cadena ligera de la
toxina al citoplasma celular. La cadena pesada es una endopeptidasa de cinc que escinde algunas proteínas
clave implicadas en el tráfico y la liberación de los neurotransmisores. En concreto, la tetanoespasmina
inhibe proteínas que regulan la liberación de los neurotransmisores inhibidores glicina y ácido gamm a-am
inobutírico (GABA). Ello comporta una actividad sináptica excitatoria carente de regulación en las neuronas
motoras que provoca una parálisis espástica. La unión de la toxina es irreversible, por lo que la recuperación
depende de la formación de nuevas terminales axonales.
enfermedad de tetanos
Clostridium botulinum
Botulismo
Al igual que sucede en el caso de la toxina del tétanos, la toxina fabricada por C. botulinum es una
proteína precursora de 150.000 Da formada por una pequeña subunidad (cadena ligera o cadena A)
con actividad de endopeptidasa de cinc y una subunidad no toxigénica de gran tamaño (cadena
pesada o cadena B). A diferencia de la neurotoxina del tétanos, la toxina de C. botulinum forma
complejos con proteínas no tóxicas que protegen a la neurotoxina durante su estancia en el tubo
digestivo (lo cual resulta innecesario para la toxina del tétanos)
La porción carboxilo-terminal de la cadena pesada de la
toxina botulínica se une a receptores específicos para el
ácido siálico y para glucoproteínas (distintos de los
ocupados por la tetanoespasmina) de la superficie de
neuronas motoras y estimula la endocitosis de la
molécula de la toxina. Asimismo, a diferencia de la
tetanoespasmina, la neurotoxina de C. botulinum
permanece en la zona de unión neuromuscular. La
acidificación del endosoma estimula la liberación de la
cadena ligera medida por la cadena pesada N-terminal.
A continuación, la endopeptidasa de la toxina inactiva las proteínas que regulan la liberación de
acetilcolina, inhibiendo la neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas periféricas. Puesto que la
excitación del músculo precisa de la presencia de acetilcolina, la presentación clínica del botulism o
es una parálisis flácida. Como en el caso del tétanos, la recuperación de la función tras un episodio de
botulismo exige la regeneracion de las terminales neuronales