1. Les hormones stéroïdiennes sexuelles Stimiulation: par des glycoprotéines FSH et LH, de taille élevée --> récepteur membranaire --> AMPc (2nd messager)

Transport:

Testostérone et Oestrogènes: 69% liés à SHBG (foie); 30% à albumine
Progestérone: 80% liée à l'albumine et 18% liée à la CBG (et non SHBG comme indiqué dans les dias!)
Fracitons libres: 1% d'esotrogènes et de testostérone, 2% de progestérone --> effet tampon et préservation de la dégradation
1 site unique de liaison sur SHBG pour oesotrgènes ou androgènes
Taux d'insuline et BMI inverses aux taux d'eoestrogènes liés, au profit des oestrogènes libres --> lien entre surpoids et pathologies endométriales

Effets sur la cellule-cible: diffusion passive: --> cytoplasme --> noyau --> récepteur --> trasncription d'un ARNm --> protéine (messager final)

Excrétion: métabolisation dans le plasma: oestrone ou oestriol (oestrogènes faibles) --> conjugaison --> désactivation stéroïdienne et hydrosolubilité--> urines et un peu voies biliaires

Biosynthèse

C27: Cholestérol --> C21: dérivés pregnane et corticostéroïdes --> C19: dérivés androstane puis androgènes --> C18 --> dérivés estranes ou oestrogènes.

Cholestérol apportés principalement à partir des LDL (50%) (rappel= chylomicrons, seulement 10%; VLDL surtout TG; HDL surtout phospholipides et prot., protège CV)
LDL: apolipoprotéines B avec récepteur spécialisé à la surface des ovaires. Si saturé --> récepteurs périphériques au niveau de l'intima artérielle --> athérosclérose.

Pré et post-ménopause:

HDL augmenté de 10mg/dL --> fréquence des problèmes CV plus élevée chez l'homme.
LDL augmentent après ménopause: 1ère cause de décès chez la femme de plus de 50 ans = problèmes CV

Enzymes:

Communes dans l'ovaire et la surrénale, sauf 21-hydroxylase (corticostéroïdes)
Surrénales: surtout voie "delta-4" des hormones sexuelles (à partir de la progestérone): androsténedione;
Ovaires: aussi "delta-5": DHEA.

Le système du cytochrome P450

P450SCC (mitochondries des cellules thécales) = desmolase --> clive chaîne latérale de 6 atomes de carbone --> dérivés pregnane
P450C17 (réticulum endoplasmique) --> androgènes (thèque mais pas granulosa!)
P450 aromatisant (réticulum endoplasmique) --> oestrogènes (activité cent fois supérieure dans la granulosa que dans la thèque)

2. Le double-système cellulaire Rappels histologiques:

Les follicules passent pas les stades primordial, pré-antral, antral et préovulatoire.
Au stade primordial, quelques cellules stromales forment la thèque, autour du follicule primordial.
La granulosa apparaît au stade pré-antral comme un épaississement cellulaire autour d'une membrane pellucide qui entoure le follicule.
Les stades antral et préovulatoire est caractérisé par une accumulation de liquide pellucide (riche en stéroïdes).
Contact intime constant entre thèque et granulosa.

Première partie du cycle ovulatoire.

LH se fixe à son récepteur membranaire sur les cellules de la thèque --> AMPc --> stimulation du cytochrome P450 --> synthèse d'androstènedione et de testostérone.
Ces androgènes diffusent passivement vers la granulosa.
FSH se fixe à son récepteur membranaire sur les cellules de la granulosa --> AMPc --> stimulation du cytochrome P450arom --> synthèse d'oestrone et d'oestradiol
Les oestrogènes diffusent passivement --> thèque --> plasma

Deuxième partie du cycle post-ovulatoire

Persistance du système bi-cellulaire évoqué ci-dessus. Persistance de la synthèse d'androgènes et d'oestrogènes.
Mais en plus, FSH stimule la synthèse de récepteurs à LH à la surface des cellules de la granulosa --> synthèse de progestérone.

Rq: la granulosa n'a pas de système P450C17 et dépend donc de la thèque pour la synthèse d'androgènes.

Facteurs régulateurs

IGF II stimule synthèse d'androgènes par la thèque et d'oestrogènes par la granulosa
Inhibine inhibe la synthèse de FSH mais stimule l'activité de P450C17 et donc la synthèse d'androgènes.

3. Les hormones Métabolisme

Les oestrogènes sont synthétisés par les ovaires (oestrone E1et oestradiol E2) et les tissus périphériques adipeux, musculaires et cutanés (oestrone).
Les surrénales et les ovaires sont les sources d'androstènedione. 1% seulement sera converti en périphérie.
100 à 300 µg/j d'oestradiol 3µg d'androstènedione sont synthétisés par jour par l'ovaire.
La conversion par les tissus périphériques: tissu adipeux, muscles, peau forme 45µG/J d'oestrone

La progestérone est fabriquée à raison d'1mg/j en pré-ovulatoire et de 20-30 mg/J en phase lutéale.
Elle est dégradée en pregnanediol, alors que la 17-OH-progestérone est dégradée en pregnanetriol, tous deux éliminés dans les urines.

La DHEA provient à 50% des surrénales, 25% de l'ovaire et 25% des tissus périphériques.
L'androstènedione provient à 50% des surrénales et 50% des ovaires.
La testostérone provient à 25% des surrénales, 25% des ovaires et 50% de conversion périphérique --> 0,2 - 0,3 mg/j
Son métabolite actif est la DHT qui nécessite la 5-alpha-réductase (intracellulaire).

Mécanisme d'action

Récepteur intracellulaire: cytoplasmique (androgènes) ou nucléaire (oestrogènes)
La diffusion se fait passivement, donc selon le gradient de concentration
Toutes exercent un rétro-contrôle négatif sur l'hypothalamus (GnRH)

Oestrogènes

L'oestradiol a une plus forte affinité que l'oestrone pour son récepteur, mais l'action oestrogénique dépend aussi de la quantité d'homorne présente et la durée de l'exposition (ex: personne en surpoids fabrique beaucoup d'estrone pendant longtemps --> effets importants)
Deux types de récepteurs aux oestrogènes: ER-alpha et ER-beta, de prévalences variables selon le tissu
Ex: endomètre: effets alpha prolifératifs vs beta anti-prolifératifs. Il existe des co-récepteurs et des co-activateurs selon les tissus agissant sur les facteurs de transcription TAF-1 ou TAF-2.
Tissus ayant des récepteurs aux oestrogènes: organes génitaux, SNC (psycho-dynamique, augmente activité électrique --> épilepsie), glande mammaire, adipocytes, os, granulosa ovarienne, peau, foie, système CV, 75% des cancers mammaires.
Les effets sont principalement anabolisants; cas particuliers: rétro-contrôle sur l'hypothalamus (GnRH), adipocytes abdominaux inhibés au profit des glutéofémoraux; augmente la coagulation et la fibrinolyse.

Structure du récepteur aux oestrogènes (pas vu en cours)

Domaine AB: action TAF 1 d'activation de la transcription; oestrogène-indépendante.
Domaine C: région DNA-ligant --> reconnaît le gène cible
Domaine D: région charnière (H pour Hinge): 1/ signal permettant passage vers noyau où se trouve l'hormone; 2/ modification de conformation du récepteur une fois lié à l'hormone.
Domaine EF: région hormone-ligant; 1/ Fixation de heat shock-proteins pour éviter fixation à l'ADN tant que non fixé à l'hormone; 2/ TAF 2: activation de la transcription, oestrogène-dépendante.

Exemple du Tamoxifène: inhibiteur compétitif des récepteurs oestrogéniques (SERM de 2ème génération)

TAF-1 est indépendante du ligant et agoniste, mais TAF-2 est dépendante --> inhibée compétitivement.
Antagoniste sur le sein mais agoniste sur l'os (protecteur) et l'endomètre (augmente de 1/2000 à 1/1000 le risque de cancer de l'endomètre; atrophie endométriale kystique et polypes endométriaux fréquents)
Illustre la répartition des effets hormonaux selon les tissus et les co-inhibiteurs/activateurs présents.

Progestérone

Deux types de récepteurs à la progestérone: PRA et PRB
Effets sur le SNC (hypothalamus), sein organes génitaux, métabolisme glucidique.
Légèrement anabolisant, parfois synergique avec oestrogènes (morpho-différenciation)
S'oppose aux oestrogènes sur les organes génitaux (diminution filance et abondance de la glaire cervicale, antiproliférative mais sécrétoire sur endomètre, relaxant sur le myomètre.
Elève la T° (courbe ménothermique)
Effets négatifs: augmente le risque de cancer mammaire en post-ménopause; SNC: hypnotique et dépressif; diminue la tolérance au glucose

Androgènes

Stimule agressivité, anabolisme protéique, obésité androïde, pilosité, raucité de la voix, glandes sébacées;
Favorisent l'insulino-résistance et la chute du HDL-cholestérol

4. Cycle menstruel

Les cycles qui suivent la ménarche et précèdent la ménopause sont anovulatoire et ont une durée beaucoup plus variable.

Axe HHG

Noyau arqué de l'hypothalamus postérieur: cellules neuronales peptidiques (neurones pouvant synthétiser des hormones peptidiques)
GnRH relarguée dans le système porte hypothalamo-hypophysaire. 10 acides aminés, durée de vie très courte: 2-4 minutes.
--> Stimule les cellules gonadotropes à FSH et LH de l'hypophyse antérieure sur trois niveaux: synthèse et mise en réserve; activation et transfert vers site de relargage; excrétion plasmatique.
3 boucles de feed-back: long (LH et FSH plasmatiques sur GnRH); court (LH et FSH sur GnRH via système porte); ultra-court (GnRH sur elle-même).
Noradrénaline stimule le noyau arqué, la dopamine l'inhibe. Ces dernières sont modulées par les endorphines.
Une inhibine est aussi synthétisée au niveau hypophysaire: effet autocrine --> inhibe synthèse et sécrétion FSH; stimule excrétion LH.

Les 4 rétro-contrôles exercés par les hormones stéroïdiennes:

1/ [oestrogènes] faibles --> stimule synthèse et stockage FSH/LH mais inhibition de la sécrétion de FSH; peu d'influence sur sécrétion de LH.
2/ [oestrogènes] hautes ( > seuil critique ) --> stimule sécrétion ++ LH (cf. pic de LH)
3/ [progestérone] faibles --> stimule synthèse FSH (cf. pic de FSH après pic LH)
4/ [progestérone] hautes --> inhibent pulsatilité GnRH --> inhibition sécrétion gonadotrophines.

Rq: la pilule est donc gonadostatique par rétro-contrôle négatif sur l'hypophyse

La maturation des follicules

Migration cellules germinales primitives vers les crêtes germinales --> follicules primordiaux: mitoses jusque 16-20 semaines de gestation --> 6-7 millions
Atrésie --> décroissance à 2 millions à la naissance, 300 000 à la puberté; 400 donneront lieu à une ovulation.
Croissance sur 60-70 jours des follicules primordiaux puis accélération pendant 14 jours (phase pré-ovulatoire): 3 à 10 sont recrutés pour aller vers le stade pré-antral.
La FSH est primordiale dans la préservation des follicules de l'atrésie. A partir du stade pré-antral: expression des récepteurs à la FSH au niveau de la granulosa qui grandit; FSH et oestrogènes stimulent l'expression de récepteurs à FSH --> auto-entretien et augmentation de la sensibilité aux oestrogènes.
fragilité: si trop d'androgènes --> saturation des aromatases et le follicule devient androgénique et s'atrésie.
Stade antral: activité bi-cellulaire à fond; mais toujours fragile: si trop de LH --> trop d'androgènes --> Atrésie.
Sélection: résultat du combat entre l'auto-entretien qui renforce le follicule (oestrogènes et FSH stimulent la synthèse d'oestrogènes) et le rétro-contrôle négatif des oestrogènes sur la sécrétion de FSH. Le follicule dominant a un taux de récepteurs FSH élevé qui lui permet de survivre malgré la chute progressive de FSH.
Inversion: le haut taux d'oestrogènes au niveau du follicule dominant modifie l'action de la FSH qui stimule la synthèse de récepteurs à LH dans les cellules de la granulosa (préparation à la fonction lutéale)

Les hormones pendant le cycle menstruel (cf. image ci-dessous-
Phase pré-ovulatoire:

Noter d'abord que la température augmente pendant la deuxième partie du cycle sous l'effet des progestérones
Au début du cycle, le follicule dominant est sélectionné autour de J5-J7. Le taux d'oestrogènes augmente progressivement exerçant un rétro-contrôle négatif sur la FSH. Cela contribue à l'atrésie des follicules non-dominants.
En fin de phase folliculaire, la LH augmente progressivement, sous l'effet des oestrogènes en augmentation.
3 choses en pré-ovulatoire: stimulation par FSH de la synthèse de récépeteurs à LH au niveau granulosa et début de synthèse de progestérone avant oulation; rétro-contrôle négatif de la FSH sur elle-même via la synthèse d'inhibine par elle-même; l'inhibine stimule cependant l'androgénèse de la thèque

Pic de LH:

stimulus nécessaire à l'ovulation par inhibition de l'OMI (ovary maturation inhibitor)
réenclenchement de la mitose
Progestérone et LH favorisent la synthèse d'enzymes protéolytiques --> rupture du follicule.
élimination définitive des follicules non-dominant;
induction de la production de progestérone et entretien de la synthèse ses récepteurs;
la progestérone inhibe les mitoses de la granulosa;
favorise la production de prostaglandines le follicule.
La thèque est stimulée par le pic de LH ainsi qu'atrésie des follicules non-dominants --> augmentation d'androgènes locaux et périphériques

Pic de FSH

La progestérone restaure le feedback positif des oestrogènes sur la FSH et permet donc le pic de FSH.
Il permet la présence de récepteurs suffisants à la LH pour une phase lutéale normale.
Il permet de libérer l'ovocyte de ses attaches au niveau du cumulus de la granulosa
Il favorise la dégradation du plasminogène en plasmine puis en collagénases, favorisant le phénomène ovulatoire.

Phase post-ovulatoire

La lutéine donne la couleur jaune.
Le corps jaune est très vascularisé ce qui permet l'apport en cholestérol.
La durée de ce corps jaune est génétiquement pré-programmée à 14 jours.
La granulosa produit de l'inhinbine --> maintien de FSH à taux bas.
La progestérone agit aux niveaux local et central pour inhiber toute nouvelle croissance folliculaire.
Si grossesse, par contre, HCG prend le relai jusqu'à stéroïdogénèse placentaire à 9-10 semaines.

Régression du corps jaune

La régression du corps jaune est mal expliquée: oesrogènes locaux seraient lutéolytiques?
Conséquences: effondrement d'oestrogènesn, de progestérone (reprise pulsatilité GnRH) et d'inhibine (levée le rétro-contrôle négatif sur FSH)
FSH reprend: recrutement de nouveaux follicules.

5.En pratique Pour évaluer la réserve ovulaire: on dose à J3 du cycle: FSH 45 pour une réserve correcte.

Pour évaluer le caractère anovulatoire d'un cycle: on dose la progestérone à J22.

A l'approche de la ménopause, on fait un test à la Progestérone en mettant 10 jours la patiente sous progestérone. A l'arrêt, la patiente devrait saigner, sauf si les oestrogènes sont trop bas pour la croissance de l'endomètre. Ca signe la ménopause.

Test à la LHRH: explore la capacité sécrétoire de l'axe HHG. On injecte de la LHRH IV en phase folliculaire; la LH doit x3-5 à 30 minutes; la FSH x1,5-2,5 à 60 minutes.

Test à la dexaméthasone: on administre 1mg de DXM à 23h la veille --> dosage de la cortisolémie et des hormones surrénaliennes qui doivent être supprimées. (Rappel: une faible dose (1mg) inhibe une sécrétion non pathologique; une forte dose (8mg) inhibe une sécrétion d'ACTH pituitaire, mais pas une sécrétion par un adénome surrénalien.

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Medicine Gynécologie Note on Gynécologie - 2 - Stéroïdes et cycle menstruel, created by Richard Duport on 01/10/2015.