Pathogenesis of Chronic Hyperglycemia: From Reductive Stress to Oxidative Stress LIANG

NADH Y ESTRESS REDUCTIVO

Los electrones de la descomposición aeróbica de la glucosa se almacenan principalmente en NADH para la reducción de oxígeno y la producción de ATP . Por lo tanto, NADH es un compuesto reductor y una cantidad excesiva de la misma puede causar estrés reductivo. La sobreproducción de NADH o la ausencia de NAD+ puede inducir a la acumulación de NADH, conllevando a un disbalance NADH/NAD+ y creando una condición conocida como pseudohipoxia (Una condición en la cual el oxígeno no puede ser consumido de manera eficiente).

La acumulación de glutatión y NADPH estan estrechamente relacionadas con el metabolismo de NADH y puede tambien inducir el estress reductivo. Ya que el complejo mitocondrial I es la enzima principalemte responsable para el reciclaje de NADH, la disfunción de este complejo puede inducir la acumulación de NADH y estress reductivo lo cual podría estar relacionado con la inhibición de la liberación de insulina por parte de las células Beta.

La hiperglucemia, los niveles elevados de NADH, y Presión mitocondrial de electrones

La vía de la glucolisis es la que degrada la glucosa en un 80-90% mientras que la vía de la pentosa fosfato degrada el 10 % restante. En condiciones de hiperglicemia, mas glucosa ira por la vía glucolítica la cual produce mas piruvato y Acetil Co A, conllevando a mayor producción de NADH, esta es una transportadora de electrones, cuya cantidad excesiva causara una presión de electrones en la cadena transportadora de electrones mitocondrial. Esto es particularmente cierto para las celulas pancreaticas y el hepatocito en las cuales la glucoquinasa (hexoquinasa D) es una enzima suplente, no inhibida por la glucosa 6 fosfato, por lo tanto mientras mas glucosa, mas se producira G6P la cual sera degradada por glucolisis a traves del ciclo de Krebs conllevando a producción de NADH.

La presión de electrones inducida por la sobreproducción de NADH constituiria una carga pesada para el complejo mitocondrial I que es el sitio principal para el reciclaje de NADH. En esta condición, el complejo I respondera con su capacidad de oxidar mas NADH a NAD en un intento por aminorar la condición pseudohipoxemica. La naturaleza inherente del flujo del NADH en el complejo I es que mientras mas NADH sea oxidado a NAD, mas superoxido sera generado conllevando a un incremento proporcional de oxígeno reducido: superoxido.

El superoxido y el estress oxidativo

El superoxido es el precursor de todas las especies de oxígeno reactivo el cual puede ser convertido en Peroxido de hidrógeno por la superoxido dismutasa, y este a su vez puede ser convertido a su forma radical hidroxi por iones metálicos. Al mismo tiempo el superoxido tambien puede reaccionar con el oxido nítrico para producir peroxinitrito. Todas estas especies reactivas puedes causar oxidación de las proteinas, lípidos, y ADN, como conseciencia la condición de estress oxidativo se ha generado a partir de altos niveles de NADH, alcanzando la transición de formas de estress reductivo a estress oxidativo. por lo cual el estress reductivo no es lo opuesto al estress oxidativo, mas bien es una condición que conlleva al estres oxidativo.

Las especies de oxígeno reactivo pueden disminuir la actividad de la Gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa (GADPH), siendo ademas inhibida por altas concentraciones de NADH, lo cual conlleva a una disminución en la eficiencia del metabolismo de la glucosa a traves de la glucolisis y el ciclo de Krebs, induciendo a una acumulación del gliceraldehido 3 fosfato (G3P) llevando a que todos los productos intermedios por encima de G3P tendran que ser metabolizados por vías alternas mas alla de la glicolisis.

Existen 5 vías alternas que se pueden activar en condiciones de hiperglicemia, las cuas en condiciones de euglicemia son insignificantes. Todas estas conllevan a aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno, estres oxidativo y estan asociadas a la patogenia de las complicaciones crónicas de la diabetes.

Vía de los Polioles: En esta la glucosa es reducida por la aldosa reductasa para formar sorbitol, luego este es convertido en fructosa por la sorbitol deshidrogenasa. Esta vía convierte el NADPH en NADH usando una reacción de dos pasos, conllevando a un disbalance NADH/NAD y al consiguiente estres reductivo. Esta vía en condiciones de hiperglicemia metaboliza el 30% de la glucosa corporal, contribuyendo de forma significativa al estress oxidativo, jugando un papel importante en la patogenia de las complicaciones crónicas de la DM. Dado que el NADPH es consumido, al disminuir este disminuye tambien la forma reducida del glutation, y al disminuir esta, se puede comprometer tambien la capacidad antioxidante intracelular resultando el elevada concentración de Especies reactivas de oxígeno que pueden atacar las macromoleculas y producir daño oxidativo. Ademas la Oxido nítrico sintasa utiliza como cofactor el NADPH el cual al disminuir conlleva a una disminución en la producción de oxido nítrico.
Vía de Hexosamina: Parte de la fructosa 6 fosfato de la glucolisis, la cual se deriva siendo degradada por la enzima glutamil fructosa 6 fosfato amidotransferasa transformandola en glucosamina 6 fosfato y finalmente en UDP-N acetil glucosamina- E flujo incrementado de glucosa por esta vía esta asociado a la generacion de ROS.
Vía de la activación de la Protein Kinasa: La fructosa 1 6 Bifosfato se metaboliza a dihidroxiacetona fosfato mas gliceraldehido 3 fosfato bajo la accion de la triosa fosfato isomerasa. La acumulación de gliceraldehido 3 fosfato puede conllevar a aumento en la síntesis de diacilglicerol el cual activa la protein kinasa C la cual produce un aumento de TGF-훽B1, endothelin-1, NF-kB, and vascular endothelial growth factor. E induce la producción de ROS a traves de la NADPH Oxidasa a traves de la fosforilación de la subinidad P47 traslocandola a la membrana desde el citosol. Ademas la activacion de CPK puede inducir resistencia a la insulina al inhibir la oxido nítrico sintasa dependiente de ATK.
Productos Avanzados de la Glicación: Vía principal despues de la vía de los polioles. Los altos niveles de glucosa inducen la formación de metilglioxal el cual puede modificar proteinas a traves de la glicación de los grupos amino. Uno de los productos principales es la Hemoglobina Glicosilada. Se conoce que la glicación libera ROS y produce upregulation de la expresión de los receptores de membrana para los productos avanzados de glicación con llevando a activación de las vías de señalización de NF kB e inflamación crónica.
Vía de autoxidación del gliceraldehido: Se deriva del gliceraldehido 3 fosfato en la vía de la glucolisis, y este en cuertas circunstancias puede someterse a autoixidación, un proceso que genera peroxido de hidrógeno y alfaketoaldehidos.

Liang-Jun Yan Pathogenesis of Chronic Hyperglycemia: From Reductive Stress to Oxidative Stress Journal of Diabetes Research Volume 2014, Article ID 137919, 11 pages

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university Cardiometabolico Note on Hiperglicemia y Estress Oxidativo, created by Daniela Tovar on 04/05/2015.