ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS

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• ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS

• LEUCEMIAS AGUDAS

• LEUCEMIAS CRÓNICAS

• LINFOMAS

• SINDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD)

• LEUCEMIA LINFOIBLÁSTICA AGUDA (LLA)

• LEUCEMIA MIELOIBLASTICA AGUDA (LMA)

• Proliferación neoplásica de células inmaduras (blastos) de estirpe mieloide en la médula ósea, que produce un descenso de las células normales de las tres series hematopoyéticas (pancitopenia), con posterior invasión de los mismos en sangre periférica y otros tejidos extramedulares. Incidencia: 80% adultos y 20% niños. Aumenta en mayores 65 años.

• Proceso de proliferación neoplásica de células inmaduras (blastos) de estirpe linfoide (líneas B o T) en la médula ósea. dando lugar a infiltración extramedular por precursores leucémicos (órganos: ganglios linfáticos, bazo o timo.  Incidencia: 20 % en adultos y 80 % en niños.

• CLASIFICACIÓN FAB M0: leucemia aguda mieloblástica con mínima diferenciación mieloide. M1: leucemia aguda mieloblástica sin maduración. M2: leucemia aguda mieloblástica con maduración. M3: leucemia aguda promielocítica. M4: leucemia aguda mielomonocítica. M5a: leucemia aguda monoblástica. M5b: leucemia aguda monocítica. M6: Eritroleucemia. M7: Leucemia aguda megacarioblástica.

• SÍNTOMAS Fiebre (30-80% pacientes) Síndrome anémico: Fatiga, astenia, cefaleas, anorexia, palidez mucocutánea Infecciones a repetición (bacterianas, por disminución granulocitos) Dolor óseo. Trastornos vasculares SNC: Solo en variantes M4 y M5. Hemorragia en piel y mucosas Dolor óseo Síntomas compresivos 

• Infiltración de tejidos por células leucémicas - Hepatoesplenomegalia (1/3 casos). - Adenopatías (40% casos). - SNC: Solo variantes M4 y M5. - Piel y mucosas: Solo en variantes M4 y M5. - Hueso y partes blandas - Testículos (más frecuente en niños). Púrpura (Petequias y equimosis en piel y mucosas). Hipertrofia gingival + Infiltración amigdalar y cutánea (leucémides). Sarcomas granulocíticos (cloromas)

• DIAGNÓSTICO: Leucocitosis (= blastos) con hiato leucémico (sin células en estadios madurativos intermedios) + Neutropenia. Anemia, neutropenia (↑ lisozima en sangre y orina en M4 y M5. Cuerpos o bastones de Auer (gránulos primarios anormales con forma de palillo) en la M3. Trombocitopenia. CID: Característica de M3-M4, sobre todo tras iniciar el tratamiento (menos frecuente si se utilizan derivados ácido retinoico y desaparece en 48h).

• Médula ósea: Hipercelular >20 % blastos y disminución elementos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque la médula está empaquetada (frecuente en la M3) o porque existe fibrosis (M7).

• FACTORES PRONÓSTCICOS FAVORABLES: LAM primaria Niños y adultos jóvenes Leucocitos normales LMA promielocítica (M3) y eosinófila (M4Eo) Mutaciones: t (8;21), t (15, 17), inv (16). Marcadores CD2+ y CD19+ Respuesta completa a 1 solo ciclo de quimioterapia NPM-1 (Nucleofosmina)   NO FAVORABLES LAM primaria Niños y adultos jóvenes Leucocitos normales LMA promielocítica (M3) y eosinófila (M4Eo) Mutaciones: t (8;21), t (15, 17), inv (16). Marcadores CD2+ y CD19+ Respuesta completa a 1 solo ciclo de quimioterapia NPM-1 (Nucleofosmina)

• CLASIFICACIÓN FAB L1: leucemia aguda de blastos pequeños. L2: leucemia aguda de blastos grandes. L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y muy basófilo). Relacionada con Virus Epstein Barr (VEB).

• SÍNTOMAS Fiebre (60% casos por causa infecciosa, 25% es de origen tumoral) Astenia Anorexia, pérdida de peso (mayor 10% sin explicación aparente) Dolores osteoarticulares en 1/3 pacientes, fundamentalmente niños. Refieren infecciones a repetición.

• Diátesis hemorrágica cutánea o mucosa (50% casos). Infiltración linfoblástica en: Hígado, bazo y ganglios linfáticos (Niños: 80%, 70% y 50%) - Masa mediastínica anterior en 10% casos (Sd. Vena cava superior). - Timo (masa mediastínica): Solo en variante LAL-T. Infiltración SNC en 5% de enfermos en variantes LAL-T y LAL-B madura. - Parálisis pares craneales - Síndrome de Hipertensión intracraneal.   Infiltración otros órganos (mamas, testículos y piel o mucosas) es poco frecuente al diagnóstico, pero pueden ser localización inicial durante las recaídas.

• Anemia es prácticamente constante: Normocrómica, normocítica, arregenerativa. Sin alteraciones morfológicas de los hematíes. Leucocitosis: 75% de enfermos y es superior a 50× 10*9 /L en el 25% casos. Hay leucopenia en 15%-20% de los pacientes.· Trombocitopenia: Inferior a 50 × 10*9 /L en 2/3 casos. Trastornos bioquímicos: Hiperuricemia (40%-50% casos). Hipocalcemia. Hiperfosfatemia. Hiperpotasemia. Incremento de la LDH sérica. Otros: Hipogammaglobulinemia: 30% enfermos. Se observan en leucocitosis + visceromegalias/adenopatía. (elevado recambio celular).

• DIAGNÓSTICO: Infiltración prácticamente completa por linfoblastos y celularidad hematopoyética residual no presenta signos displásicos. Hipercelular >20 % blastos y disminución elementos celulares normales. En algunos pacientes no se obtiene grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la médula ósea se halla muy infiltrada por blastos (empaquetada) o, rara vez, a la presencia de fibrosis.

• FACTORES PRONÓSTCICOS FAVORABLES: Niños entre 1-9 años Adultos entre 16-30 años Sexo femenino (LAL infantil) Leucocitos: menos 50.000 niños y menos 25.000 adultos. Fenotipo: PreB (CALLA+) Citogenética: Hiperdiploidia (mayor 50 cromosomas). Índice DNA mayor 1.15 y translocación t(12;21) Respuesta ràpida al tratamiento Enfermedad residual BAJA.   NO FAVORABLES Niños menores 1 año o mayores 10 Adultos mayores 30 años Sexo masculino Leucocitos: mayores 100.000 niños y mayores 25.000 adultos. Fenotipo: ProT, ProB (CALLA-) Citogenética: Hipodiploidía (menos 46 cromosomas). translocaciones t(9;22) para BCR/ABL, t (4;11) para ALL1/AF4. Reordenamiento MLL. Cariotipo complejo Respuesta lenta al tratamiento Enfermedad residual ALTA.

• LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC)

• LEUCEMIA MIELOIDEA CRÓNICA (LMC)

• ■ CONCEPTO: Neoplasia mieloproliferativa crónica clonal. Origen célula madre pluripotencial común. Intensa proliferación serie granulocítica en: MO, sangre periférica y órganos hematopoyéticos (bazo). Anomalía cromosómica en progenitores hematopoyéticos (crom. Philadelphia Ph) o una alteración molecular (oncogén BCR/ABL). Curso bifásico: Período inicial o fase crónica: Fácil de controlar, que tiende a evolucionar. Fase de aceleración -  Empleo de los inhibidores de tirosín-cinasa impide progresión. Periodo final o crisis blástica: Similar a LA, pero de peor pronóstico.

• ■ ETIOPATOGENIA Y EPIDEMIOLOGÍA: La etiología de la LMC se desconoce. Puede aparecer tras exposición a radiaciones ionizantes o agentes químicos (benceno) Cromosoma Ph en precursores granulocíticos, eritrocíticos, megacariocíticos y linfocitos B y en algunos T indica que el trastorno que origina la LMC radica en la célula madre común.

• ■ CUADRO CLÍNICO: Diagnóstico se precede de varios meses con síntomas inespecíficos: Astenia, Anorexia + pérdida de peso, Febrícula, Sudoración nocturna Atribuibles a estado hipermetabolico por el aumento recambio granulocítico Molestias por esplenomegalia: Dolores abdominales + Sensación repleción posprandial (pesantez). Dolor agudo hipocondrio izquierdo irradiado al hombro: Infarto esplénico. Diarreas Otras manifestaciones clínicas (menos frecuentes): Dolores óseos, Hemorragias, Crisis de gota + litiasis renal, Priapismo. Síntomas de leucostasis por hiperleucocitosis (Cefalea, Obnubilación, Insuficiencia respiratoria, Angina) DATOS ESPECÍFICOS: Esplenomegalia (más 50% pacientes, guarda relación con # leucocitos) + Basofilia + Mielemia + Trombocitosis + Cromosoma Ph en MO u órgano afecto.

• ■ DIAGNÓSTICO: Dato más característico LEUCOCITOSIS: 50 - 150 × 10*9 /L. Se pueden observar todos los estadios madurativos de los granulocitos Blastos en sangre periférica es pequeña (0%-5%). (anemia moderada).   Aspirado MO: Aumento celularidad hematopoyética (serie granulocítica) con una relación mieloeritroide notablemente aumentada. Biopsia medular MO: Intensa hiperplasia celular y granulopoyética (granulocitos maduros + focos inmaduros) Disminución o ausencia de grasa. Fibrosis, pero rara vez tan intensa como en la mielofibrosis. Estudio citogenético MO: Cromosoma Ph en el 95% de los casos. Crisis blástica: Otras anomalías cariotípicas (60%-80% de casos: Trisomía 8 y 19, 2do cromosoma Ph e isocromosoma 17. Análisis molecular: Reordenamiento BCR-ABL en Ph-positiva y 1/3 casos LMC Ph-negativa.

• ■ PRONÓSTICO: Supervivencia mediana. 5 años si se tratan con hidroxiurea. 6 años si reciben interferón. 85% a los 8 años con imatinib (inhibidores tirosín-quinasa). Desde el 3er año tratamiento se observa disminución progresiva en tasa de progresión de la enfermedad a sus fases finales. Actualmente fallece el mismo número de pacientes por causas no relacionadas con la leucemia que por la enfermedad en sí. Factores riesgo de evolución rápida a crisis blástica de Sokal Edad más avanzada Mayor tamaño del bazo Trombocitosis intensa (superior a 700 × 10*9 /L) Mayor porcentaje de blastos circulantes.

• TRATAMIENTO: Tratamiento convencional (hidroxiurea VO): Alarga hasta 5 años y mejora la calidad de vida.  Bloquea síntesis del DNA + detención células en fase S del ciclo celular. Dosis inicial: 30-50 mg/kg de peso y día (1,5-3 g/día) Dosis mantenimiento: 0,5 y 1,5 g/día Acompañar con alopurinol (5 mg/kg peso y día) + ingestión hídrica abundante.   Leucoaféresis (para reducir rápidamente leucocitosis en embarazo y priapismo).   Interferón (IFN-a): Respuesta citogenética mayor. Única indicación es en embarazadas, pues no pueden recibir inhibidores tirosín-cinasa.   TPH alogénico es la única terapéutica con potencial curativo.   Imatinib mesilato (1ra generación): 400 mg/día, induce respuestas hematológicas completas en el 98%   Dasatinib y nilotinib (2da generación): Respuestas hematológicas en el 80%-90% de los pacientes resistentes a imatinib

• CONCEPTO: Se caracterizan por la proliferación monoclonal de linfocitos maduros de estirpe B de inmunofenotipo característico. LLC se exige la presencia mayor igual 5 × 10*9 /L linfocitos B monoclonales en sangre LLCP tienen una afectación menor igual 5 × 10*9 /L linfocitos B monoclonales en sangre Es frecuente que un LLCP se convierta en LLC con el paso de los años.

• EPIDEMIOLOGÍA: LLC es la leucemia más frecuente en occidente, con incidencia 4,2-4,5/100 000 habitantes año. Aumenta con la edad (72 años de media) Varía según sexo y la raza: Más frecuente en varones de raza caucásica. En países orientales o en inmigrantes de ese origen es, sin embargo, una enfermedad rara. No existen datos fidedignos de la incidencia del LLCP, pero es muy inferior a la de la LLC.

• ETIOLOGÍA: Factores tanto genéticos como ambientales en la etiología de la LLC. Familiares 1er grado de pacientes con LLC tienen un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad que la población general. Pacientes con LLC presentan una fase previa o preleucémica, conocida como linfocitosis B monoclonal (LBM): Mismo clon de linfocitos malignos, pero en cantidad tan escasa que puede pasar inadvertida en un hemograma convencional. La progresión de LBM a LLC: ello sólo ocurre en 1%-2%.

• CLÍNICA: 85% casos, el diagnóstico LLC en personas asintomáticas es casual con un hemograma rutinario. En el 15% restante, presentan: Síntomas derivados de la infiltración progresiva de MO, ganglios linfáticos y otros tejidos por linfocitos neoplásicos. Alteraciones inmunológicas Signos más frecuentes: Astenia, generalmente debida a anemia Adenopatías Infecciones de repetición. NO SON FRECUENTES síntomas B de los linfomas (fiebre, sudoración y pérdida de peso) Adenopatías u organomegalias (esplenomegalia) 10%-30% de los pacientes Otros tejidos no hematopoyéticos (Piel y riñones) pueden afectarse ocasionalmente.

• DIAGNÓSTICO:  Linfocitosis mantenida (>5x10*9/l) por más de 3 meses. Morfología típica (con 30 % y/o biopsia medular compatible con LLC). Diagnóstico diferencial: Leucemia prolinfocítica B, linfoma de células del manto leucemizado, linfoma folicular leucemizado y linfoma esplénico de la zona marginal. Estudio inmunofenotípico

• TRATAMIENTO: Combinación: Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR): 80%-90% de respuestas, y 40%-70% de remisiones completas («enfermedad residual mínima» negativa).   Clorambucilo + Ac monoclonal (rituximab, ofatumumab u obinutuzumab) como la bendamustina consiguen mejores tasas de respuesta y duración de la misma que el clorambucilo en monoterapia.   Deleciones 17p o mutaciones de TP53 (5%-25% casos) constituyen un gran desafío terapéutico, ya que responden peor a los tratamientos mencionados. Ibrutinib (inhibidor de BTK) y idelalisib (inhibidor de PI3K). TPH alogénico, alta morbimortalidad (20%-30%).

• LINFOMA HODKING

• LINFOMA NO HODKING

• ■ CONCEPTO Y ORIGEN CELULAR: 20% de todos los linfomas. Enfermedad neoplásica de estirpe linfoide B. OMS distingue 2 variedades: Variedad clásica de LH: 95% de los casos (4 subtipos). Variedad linfocítico nodular: Supone el 5% de los casos.

• Familia heterogénea de neoplasias linfoides malignos, que normalmente se desarrollan en los ganglios linfáticos, pero pueden aparecer en casi cualquier tejido. Hay 61 subtipos reconocidos por la OMS desde 2016. 85% -90% de LNH son de origen de células B 10% -15% de LNH son derivados de células T o células NK.

• ■ CUADRO CLÍNICO Adenopatías no dolorosas, elásticas: Cuello y zona supraclavicular (60%80%) Zona axilar (10%20%) Zona inguinal (10%). Afección mediastínica es frecuente (70%). Afección solo infradiafragmática es rara (10%). Masa mediastínica: 2da forma de presentación más común. Detectada por RX simple al estudiar síntomas inespecíficos (tos, dolor torácico, disnea). Síndrome de VCS es raro. Síntomas B (fiebre, sudoración nocturna o pérdida de peso)

• ■ DATOS DE LABORATORIO VSG muy elevada en un porcentaje de casos. Hemograma suele ser normal: Casos avanzados hay anemia normocítica y normocrómica. Puede haber anemia o plaquetopenia de origen autoinmune. Eosinofilia es común (por secreción de citocinas). Leucocitosis, leucopenia o trombocitosis en estados avanzados. Estudios bioquímicos normales: Puede estar un patrón de colestasis intrahepática con elevación moderada TA (no traduce necesariamente infiltración hepática), hipoalbuminemia o hipercalcemia.

• ■ PRONÓSTICO: Lo determinan el estadio clínico de Ann-Arbor + síntomas B. Estadio inicial (limited-stage): Estadio I o II, sin síntomas B y sin enfermedad voluminosa (tumoración inferior a 10 cm). 90% supervivencia Estadio avanzado: Estadios III-IV, con síntomas B o de enfermedad voluminosa. 80% supervivencia sin factores pronósticos. 60-70% con factores pronósticos desfavorables. Otros parámetros pronósticos desfavorables al diagnóstico son: VSG elevada Sexo masculino Presencia de leucocitosis Linfocitopenia o anemia Edad avanzada.

•  ■ EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA En países occidentales, presenta una distribución de edad bimodal. Picos entre la 2da y 3ra décadas y otro alrededor de la 6ta década. Más frecuente en varones: Infancia y décadas medias y últimas de vida. Países en desarrollo: Incidencia en adultos jóvenes es menos importante o inexistente.

• ■ ESTUDIO DE EXTENSIÓN Debe diferenciarse del linfoma anaplásico de células grandes, del linfoma difuso de células grandes (linfoma B rico en células T) y del linfoma folicular. Técnicas de morfología e inmunofenotipo suelen permitir diagnóstico diferencial: Linfoma anaplásico suele ser CD15–, CD30+, ALK+/– Linfoma de células grandes CD15–, CD30–, EBV– Linfoma folicular es CD20+ y CD10+.

• ■ TRATAMIENTO: Tratamientos combinados de quimioterapia. Debe ajustarse al riesgo de la enfermedad con el fin de conseguir la máxima eficacia con la menor toxicidad posible. Nuevos tratamientos: AcMo: Brentuximab (anti-CD30) Estadios iniciales (I-II sin factores de riesgo): Antes radioterapia en campo extenso, pero por elevada tasa de recaídas y efectos secundarios a largo plazo (segundas neoplasias, cardiopatía), esta modalidad de tratamiento ha caído en desuso. 4 ciclos poliquimioterapia tipo ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina) 2 ciclos de ABVD a+ 25-30 Gy Radioterapia campo afecto, restringida a áreas linfoides inicialmente afectas. Uso de PET-TC puede ayudar a ajustar el número de ciclos de tratamiento. Estadios avanzados 6-8 ciclos poliquimioterapia ABVD se considera el tratamiento estándar

• Incidencia: 6,7/100.000 personas en hombres y 4,7/100.000 personas en mujeres. Aumenta con la edad. El curso varía según el subtipo y va desde: Indolente (linfoma folicular) Agresivo (linfoma difuso de células B grandes o linfoma de Burkitt). FR: Inmunosupresión es mejor establecido para el LNH. VIH, está asociado con subtipos particulares de LNH.

• Clínica: Puede variar según Sitio de afectación Presencia de síntomas B (pérdida de peso> 10%, sudores nocturnos y fiebre) Subtipo de LNH. Sospechar en pacientes que presenten linfadenopatía generalizada persistente e indolora en uno o varios sitios con o sin síntomas B. Pruebas diagnóstico inicial y estadificación del LNH: Análisis de sangre + Biopsia de ganglios linfáticos y MO Imagenología. Pruebas de hibridación in situ de inmunofenotipificación y fluorescencia (IFI).

• TIPOS SEGÚN ESTADOS DE DESARROLLO CELULAR: Linfoma de células del manto (Mantle cell) Leucemia linfocítica crónica (CLL) / Leucemia linfocítica pequeña (SLL) Linfoma de Burkkit Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) de centro germinal (GCB): mejor Linfoma folicular (FL) Linfoma de la zona marginal (MZL) Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) de células B activadas (ABC): peor Leucemia-linfoma de células T adultas (ATLL) Mieloma múltiple (MM)

• Tratamiento: Tratamiento y el pronóstico de los pacientes con LNH varían mucho según_ Subtipo de linfoma Estadio de Ann Arbor al momento de la presentación Puntuación de riesgo del Índice de pronóstico internacional (IPI) Presencia o ausencia de síntomas B.

• PRONÓSTICO (ÍNDICE IPI): El IPI ajustado por edad (aaIPI) parece predecir la supervivencia en pacientes con LNH agresivo El IPI del sistema nervioso central (SNC) predice el riesgo de recaída del SNC en 2 años en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) Los pacientes con LNH pueden tener riesgo de desarrollar complicaciones como: Síndrome de lisis tumoral Síndrome de vena cava superior (VCS) Reactivación viral Eventos trombóticos. Requieren un seguimiento a largo plazo para la detección y prevención de cánceres adicionales, ECV relacionadas con tratamientos y/u otros problemas de supervivencia.

• Concepto: Grupo heterogéneo de enfermedades clonales de la célula madre pluripotencial (stem cell) caracterizadas por: Alteraciones morfológicas células (dishemopoyesis). Citopenias. Edades avanzadas (>50 años), ligero predominio en varones. Frecuente que evolucionen a LA mieloblástica.

• Etiología: Idiopático (90 %). Secundario (10 %) Genéticos: Anemia de Fanconi, síndrome de Bloom Adquiridos. Fármacos (citostáticos, isoniacida –altera metabolismo de piridoxina) Radiaciones ionizantes SIDA Enfermedades inflamatorias Neoplasias (tras tratamiento de mieloma múltiple MM).

• Clasificación FAB: Anemia refractaria simple (ARS). Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA). Depósito hierro de forma anular alrededor del núcleo (tinción de Perls). SMD más benigno. Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t): Peor pronóstico. Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). Monocitosis en sangre periférica.

• Clasificación OMS: AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEUCEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20 % de blastos (AREB-t tiene mismo pronóstico y se trata igual que LAM). Se introduce una entidad nueva llamada síndrome 5q- (SMD de buen pronóstico típico en mujeres que cursa con trombocitosis y megacariocitos unilobulados). Tratamiento con Lenalidomida. LMMC es una nueva entidad intermedia: Sd. Mieloproliferativos /Mielodisplásicos.

• Clínica El curso de estas enfermedades suele ser indolente y progresivo. Síndrome anémico Infecciones Trastornos hemorrágicos (por trombopenia) Otros: Sd. constitucional, hemosiderosis (por depósito Fe, sobre todo en ARSA).

• Diagnóstico: Se sospecha ante anemia que no responde a los tratamientos habituales. En ancianos con anemia y VCM elevado. Aumento de ferritina en sangre + saturación transferrina: ARSA.   Sangre periférica: Anemia normocítica o macrocítica + Diseritropoyesis con alteraciones funcionales (trastornos enzimáticos). Leucopenia (excepto en LMMC, con leucocitosis y monocitosis) con alteraciones morfológicas (disgranulopoyesis: hipogranulación o pseudopelger). Déficits enzimático (Fosfatasa alcalina) Trombopenia + distrombopoyesis (micromegacariocitos) y alteraciones funcionales. Síndrome 5q cursa con trombocitosis.

• Tratamiento SMD de bajo riesgo Soporte transfusional (eritrocitos, plaquetas). Quelación Fe con nuevos quelantes VO (desferasirox). Ni en el SMD ni Talasemia mayor se debe dar hierro. En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes como el desferasirox para evitar su acúmulo por las transfusiones repetidas. Factores estimulantes crecimiento colonias granulocíticas (G-CSF), granulomonocíticas (GM-CSF) y eritropoyetina (EPO) Inmunosupresores. Globulina antitimocítica (ATG), ciclosporina A (CsA). Vitamina B6.

• Tratamiento SMD de alto riesgo o secundario: Pacientes 60 años con buen estado general: Quimioterapia intensiva (tipo LMA). Pacientes >60 años que no toleren QT intensiva: Soporte (transfusiones, ATB). Pacientes con aceptable estado general y menos 30 % blastos: 5-azacitidina (5-AZA). La mayoría pacientes son ancianos y/o presentan mal estado general, lo que impide utilizar el trasplante y la QT intensiva (tratamientos más eficaces).